【直播精彩回顾】无菌混悬液的分散工艺研究

4月19日，API制药家携手J9直营网科技共同举办了主题为《无菌混悬液的分散工艺研究》的直播交流，本次直播交流深入探讨了无菌混悬制剂生产过程中的关键工艺控制点--无菌投料控制、预分散处理、工艺过程控制等，帮助无菌制剂从业者解决实际工作中的问题。

本次直播交流获得无菌制剂均质工艺研发和生产人员的广泛关注。生产单位及科研院所的相关人员观看了直播，1.5小时的直播讲座吸引了800余人次的在线观看。并针对直播主题与群内的嘉宾、老师展开了深入探讨。现将老师分享的干货整理出来，让更多朋友一睹而快。

无菌混悬液的分散工艺研究

药物难溶于水致使生物利用率低，可能不适用于制备无定形固体分散体。混悬液为这类药物提供了另外一种选择来提高溶出度，从而改善其体内药物动力学行为。混悬液是指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非匀相的液体药剂，混悬液剂型的药物具有如下特点：

• 混悬的微粒细微均匀，下沉缓慢
• 轻微振摇就可以均匀分散、不结块
• 长期储存微粒尺寸基本不变

微射流均质机能有效的减少混悬药物的粒径大小，改善粒径分布。能有效地帮助药物研发人员进行关键质量属性的控制，通常采用喷嘴结构的调整，均质压力、均质次数的参数调整和待粉碎物料特性开展相关的工作。在直播中，戴总监主要分享了以下内容：

工艺过程概览

配制与预分散处理

均质工艺过程控制

微射流无菌控制

直播中的相关问答 

Q：微射流均质机中的喷嘴的作用是什么？ 

A：射流喷嘴是微射流均质机中的重要部件，其功能是将高压低速流体转化为低压高速射流，在这一过程中，药物分子会经历空穴、剪切和碰撞三种作用，最终达到减少药物粒子的大小和改善粒径分布的作用。

Q：物料容易起泡，在不使用消泡剂的情况下，如何避免物料均质和转移过程中的泡沫急剧增加呢？设备上可以通过什么方式避免这种情况呢？ 

A：起泡过程最容易发生在预处理分散过程中，这个阶段需要用缓慢添加物料的方式避免大量泡沫的产生；也可以通过调整剪切机的桨叶结构或者位置进行改善。在均质过程中由于药液中的空气基本排尽，泡沫基本不会产生。如有条件的话，可以配置一台调节压力大小的罩子，通过快速压降的方式将药液中的气体排出，避免起泡的出现。

Q:微射流、湿法研磨机、微流控都可以制备纳米制剂，它们各有什么优缺点？ 

A:①微射流是将药液加压通过不同孔径的喷嘴，进行自身剪切、碰撞并伴随着空穴效应，从而达到目标粒径的过程。优点是操作过程可以保证不引入其他杂质；微孔通道流速很快，可以最大限度地降低温度对药液地影响。缺点是喷嘴是易损部件，多次使用后会导致内表面不光滑，影响粒径分布效果，需要更换。 ②湿法研磨机是物料在固定地定子与转动地转子之间进行摩擦破碎地过程。优点是可以保证物料不飞扬。缺点是容易摩擦生热，对热敏性药物不友好，且散热效果有限。 ③微流控是使用微管道 (尺寸为数十到数百微米)处理或操纵微小流体的系统进行反应的过程。常用于生物医学、分析化学、疾病诊断、药物筛选等领域，对药物粒径大小的改善没有什么作用。

Q:均质完成后，混悬液在均质腔中的残留问题 

A:结构设计的缘故，残留量控制在微升级别，基本不会有残留或者对产品产量影响有限，可通过水洗的方式进行清理。

Q:工作的时候产热量大吗？怎么冷却？ 

A:基于内部实验数据，纯净水在100bar的压力下，均质处理一遍，温度上升2.3℃。基于此数据可以推断处理药液后的温度。有外接水循环系统，可以保证物料在热交换器的作用下能尽快冷却下来。

Q:这类形式的喷嘴均质腔，这是你们的专利吗？ 

A:此类型的喷嘴结构是我方拥有的专利保护设计。

Q:课件中提到的气流粉加高压均质的处理，是分段式处理吗？还是可以联动做自动连续处理？ 

A:我方有超微粉气流粉碎机设备，通过此设备处理后的药物能保证粒径跨度较窄，粒径分布较好。在进行微射流均质处理前，可以保证药液的分散效果，对均质机处理后的粒径改善效果要远大于没有用气流粉处理过的药物。可以更好的保证药物的粒径尺寸及分布集中。采用分段式配合的方式进行处理。暂无联动自动化处理设备。

Q:纳米晶、胶束、脂质体、微乳、白蛋白纳米粒等剂型，都能用微射流制备吗？ 

A:微射流均质机对药物本身的影响很小，上述提到的剂型都可用此设备进行处理。且脂质体、微乳、白蛋白和纳米碳等材料已在我方的技术中心实验过，可以满足客户的需求。

Q:从小试、中试到工艺验证，放大的时候均质参数需要注意什么？ 

A:我方微射流均质机不同系列的设计，考虑过放大生产的因素。需要注意均质压力和处理次数这两个关键指标。可以在不改变药物的前提下，参数选择线性放大的方式进行转移。